Étude du LY4050784 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques

Drugs administered

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• Nab-Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l'albumine afin de faciliter l'absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).
• LY4050784
  Le LY4050784 est une thérapie ciblée par voie orale en cours de développement. Il cible la protéine SMARCA2/BRM, une ATPase requise pour l’activité du complexe de remodelage chromatinien SWI/SNF.

Treatment arms

LY4050784 (Phase 1b - Expansion de dose/Partie C) Cohorte C1 : LY4050784 par voie orale en association avec le pembrolizumab administré par voie intraveineuse en cycles de 21 jours (Expérimental).

LY4050784 (Phase 1b - Expansion de dose/Partie C) Cohorte C2a : LY4050784 par voie orale en association avec le pembrolizumab, le pémétrexed et un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) administré par voie intraveineuse en cycles de 21 jours (Expérimental).

LY4050784 (Phase 1b - Expansion de dose/Partie C) Cohorte C2b : LY4050784 par voie orale en association avec le pembrolizumab, le paclitaxel/nab-paclitaxel et le carboplatine administrés par voie intraveineuse en cycles de 21 jours (Expérimental).

Inclusion criterias

• Extension de phase 1b : Partie C : Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non adapté à un traitement locorégional définitif, ou métastatique avec présence d'une altération de perte de fonction connue ou probable de SMARCA4 (BRG1) ou d'une perte d'expression protéique.
• Extension de la phase 1b (partie C) : Les participants peuvent être naïfs de traitement ou avoir reçu un traitement pour une maladie avancée ou métastatique.
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Exclusion criterias

• Participants présentant une altération connue ou probable de la fonction de SMARCA2 (BRM) ou une tumeur maligne associée à des altérations de SMARCA2 (BRM)
• Exposition antérieure à un ou plusieurs inhibiteurs et/ou dégradeurs de SMARCA2 (BRM) (une exposition antérieure peut être autorisée pour une augmentation de dose).
• Participants ayant des antécédents connus ou suspectés d'atteinte du système nerveux central (SNC) non traitée ou non contrôlée
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