[TROPHY U-01] Étude du SACITUZUMAB GOVITECAN chez des participants atteints d'un cancer urothélial non résorbable ou propagé - Cohorte 7

Il s’agit d’une étude ouverte de phase II sur le Sacituzumab govitecan dans le cancer urothélial localement avancé/métastatique non résécable.

Le Sacituzumab govitecan (SG)se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

Le Enfortumab Vedotin (EV) est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine Nectine-4 couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE) qui perturbe les microtubules. L’agent MMAE est couplé à l’anticorps monoclonal à l’aide d’un un agent de liaison sensible au clivage protéolytique. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique

Le Zimberelimab est un anticorps monoclonal IgG4 anti-PD-1 entièrement humain en cours de développement.

L’étude est composée de 6 cohortes, non randomisée pour les cohortes 1, 2, 3 et 4; randomisé pour les cohortes 6 et 7. Cette fiche concerne la cohorte 7.

Cohorte expérimentale - Cohorte 7 (Phase 1 : Phase initiale de tolérance et extension de dose) - SG + Enfortumab Vedotin (EV) + ZIM: Pendant la phase initiale de tolérance, les participants recevront une dose initiale de SG 7,5 mg/kg IV, une dose initiale d’EV 1,25 mg/kg IV les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours et une dose de ZIM 360 mg IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Pendant l’extension de dose, les participants recevront SG IV et EV IV aux RP2D les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours et une dose de ZIM 360 mg IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Cohorte expérimentale - Cohorte 7 (Phase 2 : Bras 1) - SG + EV + ZIM: À l’issue de la phase d’expansion posologique de la cohorte 7, les participants recevront SG IV à la RP2D en association avec EV IV à la RP2D et ZIM 360 mg IV jusqu’à progression progressive, toxicité inacceptable ou perte du bénéfice clinique.

Cohorte expérimentale - Cohorte 7 (Phase 2 : Bras 2) - EV + ZIM: À l’issue de la phase d’expansion posologique de la cohorte 7, les participants recevront 1,25 mg/kg d’EV IV et 360 mg de ZIM IV.

Cohorte expérimentale - Cohorte 7 (Phase 2 : Bras 3) - Optimisation posologique facultative SG + EV + ZIM: À l’issue de la phase d’expansion posologique de la cohorte 7, les participants recevront SG IV à une dose inférieure d’un niveau à la RP2D en association avec 1,25 mg/kg d’EV IV et 360 mg de ZIM IV.

Critères d’inclusion:

• Aucun traitement systémique antérieur pour le carcinome urothélial localement avancée ou métastatique. Un traitement curatif est autorisé à condition que la récidive soit survenue depuis plus de 12 mois après la dernière dose de traitement systémique.
• Tissu tumoral archivistique comprenant un carcinome urothélial invasif musculaire ou métastatique, ou une biopsie de carcinome urothélial métastatique.
• Présenter une maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée.

Critères d’exclusion:

• Présenter des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Avoir reçu un traitement anticancéreux antérieur dans les 12 mois précédant le diagnostic de C1D1 ou une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le diagnostic de C1D1. Les personnes participant à des études observationnelles sont éligibles. Utilisation d’autres médicaments expérimentaux (médicaments non commercialisés pour une indication donnée) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) suivant la première dose du produit expérimental.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou de pneumopathie active au scanner thoracique de dépistage.
• Score de Child-Pugh B ou C.
• Personnes atteintes de diabète non contrôlé.
• Kératite active ou ulcérations cornéennes.
• Participants présentant une neuropathie sensitive ou motrice de grade ≥ 2.