[PIKALO-1] Première étude chez l'homme du STX-478 en monothérapie et en association avec d'autres agents antinéoplasiques chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Drugs administered

• STX‑478
  Le STX‑478 est un inhibiteur des formes mutées de la kinase PI3Kα en cours de développement.
• Létrozole
  Le létrozole est un inhibiteur compétitif non-stéroïdien de l'aromatase, enzyme qui transforme les androgènes surrénaliens en estrogènes. Le létrozole provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où le complexe cytochrome P450-aromatase est présent.
• Anastrozole
  L'Anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase ayant l'AMM en France.
• Exemestane
  L'aromatase est une enzyme qui catalyse la dernière étape de biosynthèse de l'oestradiol (aromatisation) et est présente dans les ovaires, le tissu adipeux, le foie, les muscles ou les seins. L' exemestane est un anti-aromatase stéroïdien de type I qui cause la suppression de la production périphérique des oestrogènes (principale source d'oestrogènes endogène à la ménopause) en se fixant de manière irréversible sur le site catalytique. Il n'existe aucun effet sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone.
• Fulvestrant
  Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.
• Ribociclib
  Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.
• Palbociclib
  Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.

Treatment arms

Sélection/Extension de dose : Association STX-478 + fulvestrant : EXPÉRIMENTALE : Cohorte B : Cancer du sein HR+/HER2- ou HR+/HER2low exprimant PI3Kα Mutations

Combinaison de sélection/expansion de dose : EXPÉRIMENTALE : STX-478 + hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6. Cohorte C/D/E : cancer du sein HR+/HER2- ou HR+/HER2low exprimant des mutations de PI3Kα.

Expérimentale : Interactions médicamenteuses (IM) Metformine STX-478 +/- hormonothérapie ([inhibiteurs de l’aromatase ou fulvestrant]). : EXPÉRIMENTALE : inhibiteur de CDK4/6 Cohortes B2 et F : cancers du sein HR+/HER2- ou HR+/HER2 faible exprimant des mutations de PI3Kα.

Inclusion criterias

• Présente une tumeur solide maligne avancée ou réfractaire, métastatique ou localement avancée et non résécable (selon les spécifications de la cohorte).
• Présente une tumeur porteuse d'une mutation PI3Kα documentée (critère spécifique à la cohorte pour les types de mutations spécifiques à la cohorte)
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Exclusion criterias

• Présente des métastases cérébrales ou médullaires symptomatiques
• A déjà reçu un traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, sauf dans certaines circonstances.
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