[PREMICES] Pembrolizumab néoadjuvant associé à une stratégie de surveillance active pour le cancer du côlon localisé dMMR/MSI-H

Drugs administered

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Fluorouracile
  Antimétabolite (analogue de l'uracile)
• Capecitabine
  La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
• Oxaliplatine
  L' oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l'ADN et entraîne la mort cellulaire.

Treatment arms

Bras expérimental A (Pembrolizumab associé à une surveillance active) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental évaluant le pembrolizumab néoadjuvant (200 mg IV toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ± jusqu’à 17 cycles au total) associé à une surveillance active non chirurgicale comprenant des examens TAP-CT et des coloscopies avec biopsies programmés.

Bras B (Résection chirurgicale ± chimiothérapie adjuvante) (COMPARATEUR_ACTIF) : Bras comparateur actif de traitement standard comprenant une résection chirurgicale (≤ 21 jours après la randomisation) suivie d’une chimiothérapie adjuvante choisie par l’investigateur (5-fluorouracile ou capécitabine ± oxaliplatine pendant 3 à 6 mois).

Inclusion criterias

• Adénocarcinome du côlon ou du tiers supérieur du rectum nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement. NB : le matériel doit être disponible à partir de la biopsie effectuée lors de la coloscopie.
• L'évaluation radiologique de la tumeur lors du dépistage, réalisée dans les 21 jours précédant l'inclusion selon les critères RECIST v1.1 par tomodensitométrie (TDM) thoracique, abdominale et pelvienne, a montré une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et l'absence de métastases.
• Le statut tumoral dMMR et/ou MSI-H (instabilité microsatellitaire élevée) est défini comme suit : perte d’expression d’au moins une protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou d’un couple dimérique (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) en immunohistochimie (IHC ; avec les anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6 et hPMS2), et/ou présence d’au moins trois marqueurs instables par PCR multiplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27). Remarque : en cas de présence de deux marqueurs instables par PCR, la confirmation du statut dMMR par IHC ou la comparaison du test PCR avec un tissu normal apparié est requise. En cas de perte d’expression d’une seule protéine MMR par IHC ou de tout autre profil IHC, la confirmation du statut MSI par PCR multiplex est requise. L'accord du promoteur concernant le statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un courriel anonymisé] doit être envoyé au promoteur avant l'inclusion). Le promoteur enverra un courriel d'approbation ou de refus d'inclusion du patient dans les 24 heures suivant la réception du courriel de l'investigateur. En cas de discordance entre l'IHC et la PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le promoteur ou l'investigateur coordinateur.
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Exclusion criterias

• Tumeur difficilement résécable
• Adénocarcinome colorectal bifocal
• Cancer du rectum moyen ou inférieur localement avancé (< 10 cm de la marge anale sur l'IRM, coupe sagittale) classé cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec une marge circonférentielle prédictive > 2 mm sur l'IRM pré-traitement. NB : pour les cancers du rectum, la marge tumorale par rapport à la marge anale doit être indiquée sur le compte rendu d'endoscopie.
• Métastases (maladie de stade IV)
• Un traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de points de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants, constitue un critère d'exclusion.
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