[TROPION-Breast05] Etude sur le DATO-DXd avec ou sans DURVALUMAB par rapport au choix de chimiothérapie de l'investigateur en association avec le PEMBROLIZUMAB chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, PD-L1 positif, localement récurrent, inopérable ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte et randomisée, sur le datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) avec ou sans durvalumab par rapport à la chimiothérapie choisie par l’investigateur (paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine + carboplatine) en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d’un cancer du sein triple négatif, PD-L1 positif, récidivant localement ou métastatique, inopérable.

Le Datopotamab Deruxtecan est un anticorps conjugué médicament (ADC) dirigé contre l’antigène de surface des cellules trophoblastiques 2 (TROP2) en cours de développement.

Le Durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Paclitaxel ou nab-paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Le paclitaxel inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée de 3 bras:

Bras 1 (expérimental) : Dato-DXd + durvalumab par voie intraveineuse

Bras 2 (comparateur actif): Chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine + carboplatine) en association avec le pembrolizumab par voie intraveineuse

Bras 3 (expérimental): Dato-DXd par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion:

• Cancer du sein triple négatif localement récurrent ou métastatique inopérable, documenté histologiquement ou cytologiquement, qui ne peut pas être traité à visée curative
• Statut PD-L1 positif sur la base des résultats d’un test expérimental PD-L1 (22C3) correctement validé (CPS ≥ 10) d’un laboratoire central désigné par le promoteur.
• Aucune chimiothérapie préalable ni traitement anticancéreux systémique ciblé pour le cancer du sein métastatique ou localement récurrent inopérable
• Les patientes atteintes d’une maladie récurrente seront éligibles si elles ont terminé leur traitement pour un cancer du sein de stade I-III, si indiqué, et ≥ 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement à visée curative et la première récidive documentée.
• Éligible à l’une des options de chimiothérapie répertoriées (paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine + carboplatine).

Critères d’exclusion:

• Compression médullaire néoplasique ou métastases cérébrales actives, carcinose leptoméningée ou antécédents de carcinose leptoméningée.
• Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives traitées qui ne sont plus symptomatiques, qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants, peuvent être inclus dans l’étude s’ils se sont remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie.
• Exposition préalable à tout traitement, y compris l’ADC contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I et la thérapie ciblée TROP2.
• Participants présentant une hypersensibilité sévère connue aux inhibiteurs PD-1/PD-L1 ou au Dato-DXd.