Étude du denikitug (GS-1811) administré seul ou en association avec le nivolumab ou une chimiothérapie chez les adultes atteints d'adénocarcinomes métastatiques de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) et de l'œsophage

Drugs administered

• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Ramucirumab
  Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) dont l'action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab est un anti-angiogénique et inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 et les voies de signalisation en aval.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• Denikitug (GS-1811)
  Le Denikitug (GS-1811) est un anticorps monoclonal humanisé anti-CCR8 en cours de développement. Le CCR8 est un récepteur exprimé notamment à la surface des lymphocytes T régulateurs (Treg) infiltrant les tumeurs. Le denikitug se fixe spécifiquement au CCR8, bloque la signalisation CCL1–CCR8 et, grâce à son isotype IgG1, entraîne une déplétion des Treg CCR8+ par ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). L'objectif est donc de lever l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral et de favoriser l'activité des lymphocytes T effecteurs.

Treatment arms

Partie 1 : Bras A : DEN (Dose A) et NIVO (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental d’escalade de dose associant le denikitug à la dose A au nivolumab ; les deux traitements sont administrés par perfusion intraveineuse. Ce bras vise à évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire de l’association DEN+NIVO dans la partie 1. L’étude porte principalement sur la dose A de denikitug.

Partie 1 : Bras B : DEN (Dose B) et NIVO (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental d’escalade de dose associant le denikitug à la dose B au nivolumab ; les deux traitements sont administrés par perfusion intraveineuse. Ce bras vise à évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire de l’association DEN+NIVO dans la partie 1. L’étude porte principalement sur la dose B de denikitug.

Partie 1 : Bras C : DEN (Dose B) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental de monothérapie administrant le denikitug à la dose B par perfusion intraveineuse. Évaluation de la sécurité et de l’efficacité préliminaire du dénikitug en monothérapie dans la partie 1 de l’escalade de dose. Analyse de la dose B de dénikitug.

Partie 2 : Bras D : Cohorte de pré-inclusion de sécurité (EXPÉRIMENTALE) : Cohorte de pré-inclusion de sécurité expérimentale de la partie 2 recevant du dénikitug en association avec du ramucirumab et du paclitaxel par perfusion intraveineuse. Objectif : déterminer une dose de dénikitug sûre avant l’extension de l’étude. Si la dose est jugée sûre, l’étude passe à la phase d’extension.

Partie 2 : Bras D : Cohorte d’extension (EXPÉRIMENTALE) : Cohorte d’extension expérimentale de la partie 2 recevant du dénikitug à la dose recommandée, associé à du ramucirumab et du paclitaxel par perfusion intraveineuse. Cette cohorte fait suite à la pré-inclusion de sécurité et vise à évaluer plus précisément l’efficacité et la sécurité. Elle est menée une fois que la dose de dénikitug est jugée sûre.

Inclusion criterias

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de carcinome gastrique, de jonction gastro-œsophagienne (GEJ) ou d'adénocarcinome œsophagien (EAC) localement avancé, non résécable ou métastatique.
• Statut négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), tel que déterminé par une évaluation locale utilisant un test d'immunohistochimie validé, une hybridation in situ ou d'autres tests d'amplification.
• Avoir eu une progression de la maladie pendant ou après la première ligne de traitement systémique pour un carcinome gastrique avancé ou métastatique, GEJ ou EAC, qui a dû inclure au moins l'un des éléments suivants : 1. Chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine. 2. Traitement avec un anticorps monoclonal anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1) ou anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-L1) (les patients ayant des tumeurs positives pour PD-L1 doivent avoir reçu un traitement antérieur basé sur PD-1/PD-L1). 3. Zolbetuximab ou autre thérapie ciblée Claudin-18 (CLDN18).2, si indiqué en fonction du statut des biomarqueurs.
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Exclusion criterias

• Instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou maladie déficiente en réparation des mésappariements (dMMR) documentée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) locale (statut microsatellite) et/ou formulaire de consentement éclairé (ICH) (test de réparation des mésappariements (MMR)).
• Traitement antérieur avec DEN ou d'autres agents ciblant le récepteur 8 des chimiokines C-C (CCR8).
• Régimes basés sur Lonsurf (trifluridine-tipiracil) ou paclitaxel (PAC) en première ligne pour un adénocarcinome gastro-œsophagien avancé/métastatique.
• Toute thérapie systémique (y compris expérimentale) ciblant les voies de signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou du récepteur VEGF (VEGFR).
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