Étude des inhibiteurs de RAS(ON) en association avec l'ivonescimab chez les patients atteints de tumeurs solides

Drugs administered

• RMC-6236 (Daraxonrasib)
  Le RMC-6236 (Daraxonrasib) est un inhibiteur multi‑sélectif RAS(ON) qui vise à bloquer l’activité de nombreuses formes actives de protéines RAS oncogéniques, un des moteurs les plus fréquents de cancers solides. Il bloque l’état actif (GTP‑lié) des protéines RAS mutées ou sauvages (KRAS, NRAS, HRAS) responsables de la croissance et de la survie tumorale dans de nombreux cancers.
• Ivonescimab
  L'Ivonescimab est un anticorps bispécifique en cours de développement. Aussi appelé AK112, il cible deux protéines à la fois : - PD-1 → frein du système immunitaire - VEGF → facteur qui favorise la croissance des vaisseaux sanguins tumoraux.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Elironrasib
  L'Elironrasib est un inhibiteur de KRAS G12C. en cours de développement. Il cible directement la forme active ("ON") de la protéine KRAS G12C. Il forme un complexe avec la protéine KRAS et une autre protéine cellulaire appelée cyclophiline A, ce qui bloque la transmission des signaux favorisant la prolifération des cellules cancéreuses.

Treatment arms

Bras A : Association daraxonrasib + ivonescimab (EXPÉRIMENTAL) : comprend des phases d’exploration de dose et d’expansion avec une chimiothérapie supplémentaire par carboplatine/cisplatine + pémétrexed en phase d’expansion.

Bras B : Association élironrasib + ivonescimab (EXPÉRIMENTAL) : comprend des phases d’exploration de dose et d’expansion avec des sous-cohortes distinctes B1 (+ daraxonrasib) et B2 (+ carboplatine/cisplatine + pémétrexed) en phase d’expansion.

Inclusion criterias

• Malignité tumorale solide histologiquement confirmée, localement avancée ou métastatique avec mutation RAS documentée dans KRAS, HRAS ou NRAS.
• NSCLC non squameux sans mutation conductrice traitable dans d'autres oncogènes qui n'a pas reçu de traitement systémique antérieur (Bras A et B pour l'expansion de dose de la Partie 2).
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Exclusion criterias

• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
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