Étude du KRT-232 et des inhibiteurs de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique

Drugs administered

• Dasatinib
  Le dasatinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de l'oncoprotéine BCR-ABL. Le dasatinib est inefficace en cas de mutation T315I du domaine tyrosine kinase de Bcr-Abl. Le dasatinib inhibe également l'activité tyrosine kinase de SRC, c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et de PDGF β.
• Nilotinib
  Le nilotinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de l'oncoprotéine BCR-ABL. Le nilotinib est inefficace en cas de mutation T315I du domaine tyrosine kinase de Bcr-Abl. Le nilotinib inhibe également l'activité proteine kinase des récepteurs PDGF, Kit et Ephedrine.
• KRT-232
  Le KRT-232 (navtemadlin) est un inhibiteur oral du MDM2 en cours de développement. MDM2 est une protéine qui freine la protéine suppresseur de tumeur p53. KRT-232 bloque MDM2, p53 redevient actif et les cellules tumorales entrent en apoptose.

Treatment arms

Partie 1, KRT-232 en association avec un ITK (dasatinib ou nilotinib) chez des patients atteints de LMC-PC (EXPÉRIMENTAL) : Cohorte de phase 1b d’escalade de dose associant le KRT-232 par voie orale une fois par jour (QD) du jour 1 au jour 7 d’un cycle de 28 jours à du dasatinib ou du nilotinib, selon la posologie et le schéma thérapeutique prescrits localement ; schéma thérapeutique expérimental chez des patients atteints de LMC en phase chronique.

Partie 2, Bras A (KRT-232 en association avec du dasatinib chez des patients atteints de LMC-PC) (EXPÉRIMENTAL) : Bras A de phase 2 évaluant le KRT-232 par voie orale une fois par jour (QD) du jour 1 au jour 7 d’un cycle de 28 jours en association avec du dasatinib, selon la posologie et le schéma thérapeutique prescrits localement ; schéma thérapeutique expérimental chez des patients atteints de LMC en phase chronique.

Partie 2, Bras B (KRT-232 combiné au Nilotinib chez les patients atteints de LMC-PC) (EXPÉRIMENTAL) : Phase 2, Bras B évaluant le KRT-232 par voie orale QD les jours 1 à 7 d’un cycle de 28 jours en combinaison avec le Nilotinib selon la dose et le schéma prescrits localement ; schéma expérimental chez les patients atteints de LMC en phase chronique.

Inclusion criterias

• LMC en phase chronique, Ph+, BCR-ABL+ et TP53wt documentée
• Le sujet est résistant (récidivant ou réfractaire) et/ou intolérant à au moins 1 TKI antérieur
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Exclusion criterias

• Bras A et B de la Phase 1b et Phase 2 : LMC en phase accélérée, Ph+ , BCR-ABL+ documenté
• Leucémie en phase blastique Ph+ documenté, BCR-ABL+
• Mutation T315I connue
• Traitement antérieur avec des thérapies antagonistes de MDM2.
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