Revumenib en association avec azacitidine et vénétoclax chez les patients atteints de LAM présentant une mutation NPM1 ou un réarrangement KMT2A

Last updated on Jul 31, 2026

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La prise en charge des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et non éligibles à une chimiothérapie intensive représente un besoin médical important non satisfait. Le traitement de référence est l’association de deux médicaments, l’azacitidine et le vénétoclax. Bien que ce traitement ait permis des progrès significatifs, il n’est pas curatif et la maladie rechute fréquemment.

Le revumenib bloque une molécule spécifique, la ménine, présente dans le noyau cellulaire. Certains types de LAM dépendent du bon fonctionnement de la ménine. Il s’agit de cellules leucémiques présentant une altération de l’ADN, c’est-à-dire une mutation des gènes NPM1 ou KMT2A. Le revumenib peut prévenir la formation de ces cellules leucémiques en inhibant la production de cette ménine.

La présente étude examine si l’ajout de revumenib à l’association thérapeutique améliore le pronostic des patients atteints de LAM présentant une mutation des gènes NPM1 ou KMT2A.

Il s’agit d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, où les participants seront traités jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets indésirables ou décès. À compter de l’inclusion du dernier patient, un suivi observationnel de 4 ans sera mis en place afin d’enregistrer la durée de survie et les visites de suivi.

Environ 448 patients naïfs de traitement, porteurs d’une mutation des gènes NPM1 ou KMT2A et atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée, non éligibles à une chimiothérapie intensive, seront inclus. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.

Drugs administered

Azacitidine
L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
Vénétoclax
Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
Revumenib
Le Revumenib est une thérapie ciblée en cours de développement. Il s'agit d'un inhibiteur de menin. Il bloque l'interaction entre Menin et KMTA, ce qui ralentit ou arrête la croissance des cellules leucémiques et favorise leur différenciation (les cellules deviennent moins « cancéreuses »).

Treatment arms

Revumenib-placebo (COMPARATEUR PLACEBO) : Du jour 1 au jour 28, un placebo est administré en continu pendant 28 jours, en double aveugle. Le traitement par placebo est poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décès, retrait de l’étude ou tout autre critère d’arrêt défini par le protocole.

Revumenib (EXPÉRIMENTAL) : Du jour 1 au jour 28, le revumenib est administré en continu pendant 28 jours comme agent expérimental. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décès, retrait de l’étude ou tout autre critère d’arrêt défini par le protocole.

Inclusion criterias

Confirmation centrale de la mutation NPM1 ou du réarrangement KMT2A dans l'un des laboratoires génétiques centraux dédiés.
Patient avec une leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée mutée NPM1, conforme à NPM1c, selon la Classification Internationale de Consensus 2022 (c'est-à-dire ≥ 10 % de blastes). OU Patient avec une LMA nouvellement diagnostiquée réarrangée KMT2A selon la Classification Internationale de Consensus 2022 (c'est-à-dire ≥ 10 % de blastes). Les duplications ou suppressions en tandem partielles de KMT2A ne sont PAS éligibles. À noter : en cas de mutations à la fois de NPM1 et d'IDH1 et si les essais EVOLVE-1 (HO173) et EVOLVE-2 (HO177) sont ouverts à l'inclusion sur votre site, alors les patients ne peuvent être inclus que dans l'essai EVOLVE-1 (HO173).
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Âge ≥ 18 ans, sans limite d'âge supérieure.
Le patient est inéligible à une chimiothérapie d'induction intensive en répondant à au moins 1 des critères suivants : • Âge ≥ 75 ans : inéligible à une chimiothérapie intensive selon le jugement du médecin (avec un statut de performance ECOG 0-2). • 18-74 ans : le patient n'est pas éligible à une chimiothérapie standard en raison de l'une des comorbidités suivantes : • Statut de performance ECOG 2 ou 3. • Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque chronique nécessitant un traitement ; ou avec une fraction d'éjection ≤ 50 % ; ou angine stable chronique. • DLCO ≤ 65 % ou FEV1 ≤ 65 %. • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min à < 45 mL/min calculée selon la formule de Cockcroft-Gault. • Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à < 3,0 x limite supérieure de la normale (ULN). • Toute autre comorbidité que le médecin local évalue comme incompatible avec une chimiothérapie intensive doit être examinée et approuvée par le (co-)investigateur principal du sponsor (une approbation écrite doit être envoyée à HO177@erasmusmc.nl avant l'inscription à l'étude).
Le patient doit avoir une espérance de vie projetée d'au moins 12 semaines (telle qu'évaluée par le médecin traitant).
Le patient doit avoir un nombre de globules blancs (WBC) de < 25 x 10^9/L. L'hydroxyurée peut être utilisée avant l'inscription à l'étude pour réduire le nombre de WBC afin de répondre à ce critère.
Fonction rénale adéquate comme en témoigne une créatinine sérique ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (ULN) ou une clairance de la créatinine > 30 mL/min basée sur le taux de filtration glomérulaire (GFR) de Cockcroft-Gault.
Fonction hépatique adéquate comme en témoigne : • Bilirubine totale sérique ≤ 3,0 × ULN à moins que considérée comme due à la maladie de Gilbert, ou à une implication leucémique après approbation écrite du (co-)investigateur principal du sponsor (copie à HO177@erasmusmc.nl). • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × ULN, à moins que considérée comme due à une implication leucémique après approbation écrite du (co-)investigateur principal du sponsor (copie à HO177@erasmusmc.nl).
La patiente doit : • être d'un potentiel non procréatif : post-ménopausée (définie comme au moins 1 an sans menstruations), ou stérile chirurgicalement documentée (par exemple, hystérectomie documentée, oophorectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou stérilité congénitale) ou statut post-hystérectomie (au moins 1 mois avant le dépistage). • ou, si d'un potentiel procréatif (non stérile chirurgicalement et non post-ménopausée) accepter d'éviter la grossesse pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude, et avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif au dépistage, et, si sexuellement actif hétérosexuellement, accepter d'appliquer de manière cohérente une méthode de contraception hautement efficace en combinaison avec une méthode de barrière pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude. La liste n'est pas exhaustive. Avant l'inscription, l'investigateur est responsable de confirmer que la patiente utilisera des formes de contraception hautement efficaces en combinaison avec une méthode de barrière selon les normes acceptées localement pendant la période définie par le protocole. • accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude. • accepter de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Les hommes doivent utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer (WOCBP), même s'ils ont subi une vasectomie réussie et doivent accepter d'éviter de procréer (pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude). De plus, leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace.
Le patient masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).
Un consentement éclairé écrit approuvé par le Comité d'Éthique/Institutionnel doit être obtenu du patient avant toute procédure liée à l'étude (y compris le consentement pour le retrait de médicaments interdits, le cas échéant).
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Exclusion criterias

Le sujet a déjà été traité pour une LMA ; une période de traitement avec de l'hydroxyurée pour contrôler les comptes de WBC est autorisée ; un traitement antérieur avec un agent hypométhylant pour MDS-EB n'est pas autorisé ; un traitement antérieur avec des agents stimulant l'érythropoïèse ou du luspatercept pour MDS est autorisé.
Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) avec t(15;17)(q24.1;q21.2) ; PML-RARA ; ou l'une des autres translocations chromosomiques/pathognomoniques variantes / gènes de fusion.
LMA avec BCR-ABL1 ; ou crise de blastes myéloïdes de LMC.
Symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou leucémie du SNC connue. L'évaluation du liquide céphalorachidien (LCR) lors du dépistage n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'implication du SNC par la leucémie lors du dépistage.
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Maladie cardiaque active significative dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, y compris : - Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) - Infarctus du myocarde - Angine instable - Arythmies cardiaques sévères - Syndrome du QT long congénital d'un membre de la famille ayant cette condition ; QTcF > 450 msec sur l'électrogramme de dépistage pour les hommes et > 470 msec sur l'électrogramme de dépistage pour les femmes (moyenne de trois enregistrements ; calculée en utilisant la correction de Fridericia).
Trouble ventilatoire obstructif ou restrictif sévère.
Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
Infection active, y compris infection par l'hépatite B ou C ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui est incontrôlée avant la première dose du traitement de l'étude et qui pourrait interférer avec les objectifs de l'étude ou qui pourrait exposer le patient à un risque excessif par la participation à l'essai clinique ; une infection contrôlée avec un traitement antibiotique/antiviral/antifongique approuvé qui n'est pas un inducteur fort ou modéré du CYP3A est autorisée. Les patients avec une infection COVID-19 peuvent être inclus, si le patient n'a pas de symptômes et a été testé négatif deux fois par test PCR avant l'inclusion dans l'essai.
Complications sévères immédiates mettant en danger la vie, dues à la leucémie, telles que des saignements incontrôlés et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
Conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale.
Patient avec une seconde malignité actuellement active. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une malignité actuellement active, s'ils ont terminé leur traitement et sont considérés par leur médecin comme ayant un risque de rechute < 30 % dans l'année. Cependant, les patients ayant les antécédents/conditions concomitantes suivantes sont autorisés : - Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau - Carcinome in situ du col de l'utérus - Carcinome in situ du sein - Découverte histologique incidente d'un cancer de la prostate.
Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude (REMARQUE : le patient, s'il est inclus, ne doit pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après le traitement).
Trouble neurologique ou psychiatrique sévère interférant avec la capacité de donner un consentement éclairé.
Contre-indication à l'AZA ou au VEN (selon le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)).
Patient pesant < 40 kg lors de l'enregistrement.
Participation à d'autres études prospectives avec des agents anti-leucémiques et/ou expérimentaux.
Patient prenant du Dabigatran à moins qu'il ne puisse être transféré à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant le dosage. Les patients prenant d'autres médicaments sensibles au transporteur P-gP (voir Annexe H) doivent être correctement surveillés pendant l'étude s'ils ne peuvent pas être transférés à d'autres médicaments.
Patient prenant des inducteurs connus forts du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir Annexe G), à moins qu'il ne puisse être transféré à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant le dosage.
La patiente est une femme enceinte ou allaitante, ou prévoit de devenir enceinte pendant l'étude.
Patient qui a déjà été dépisté et randomisé dans cet essai HO177 mais qui a été considéré comme inéligible ne peut pas réintégrer cet essai à une date ultérieure.
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Required conditions
Required histologic types
Required genetic anomalies
Excluded genetic anomalies
Required number of previous lines of therapy
Required previous treatments
Maximum ECOG
Minimum age

Investigating sites

6 sites are currently running this trial

CHU Saint-Étienne Recruiting

Av. Albert Raimond 42270 Saint-Priest-en-Jarez France

CHU - Haut-Lévêque - Bordeaux Recruiting

Av. du Haut Lévêque 33600 Pessac France

Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier - Site de Saint Eloi Recruiting

80 Av. Augustin Fliche, 34090 Montpellier 34090 Montpellier France

Hôpital d'Instruction des Armées Percy Recruiting

2 Rue Lieutenant Raoul Batany 92140 Clamart France

Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble Recruiting

Av. des Maquis du Grésivaudan 38700 La Tronche France

Centre Hospitalier Régional Metz Thionville (C.H.R- Hôpitaux de Thionville) Recruiting

9 Rue Château Jeannot 57100 Thionville France

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