[DESTINY-Lung06] Étude du trastuzumab deruxtecan, du pembrolizumab et d'une chimiothérapie à base de platine en première ligne du cancer du poumon non à petites cellules surexprimant HER2

Drugs administered

• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.

Treatment arms

Bras A : Les participants reçoivent du trastuzumab deruxtecan (T-DXd) à la dose de 5,4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en association avec du pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Bras expérimental.

Bras B : Les participants reçoivent du pémétrexed à la dose de 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie à base de platine (cisplatine à la dose de 75 mg/m² par voie intraveineuse ou carboplatine à une AUC de 5 mg/mL/min par voie intraveineuse), en association avec du pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Bras de comparaison active.

Inclusion criterias

• Participants n'ayant jamais reçu de traitement pour un CBNPC non épidermoïde localement avancé non résécable ou métastatique, dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 et un TPS PD-L1 < 50 % sans AGA connu et pour lesquels des thérapies locales ciblant leurs AGA sont disponibles en première ligne dans un contexte avancé/métastatique.
• Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé, non résécable ou métastatique, documenté histologiquement et répondant à tous les critères suivants : Présente une maladie de stade IV NSCLC ou une maladie de stade IIIB ou IIIC mais n'est pas candidate à une résection chirurgicale ou à une chimiothérapie/radiothérapie définitive au moment de la randomisation (selon le American Joint Committee on Cancer, Huitième Édition). N'a pas d'AGAs connus (selon les résultats des tests locaux obtenus à l'aide de tests validés ou approuvés comme requis par la réglementation locale) pour lesquels il existe des thérapies disponibles localement ciblant leurs AGAs dans le cadre avancé/métastatique de première ligne. N'a pas de mutation HER2 connue basée sur les résultats de tests existants (si un test local approuvé ou validé est disponible). Remarque : Les participants avec une histologie mixte sont éligibles si le NSCLC non squameux est l'histologie prédominante. Les tumeurs mixtes seront classées en fonction du type cellulaire prédominant.
• N'a pas été traité par une thérapie anticancéreuse systémique pour un NSCLC non squameux avancé ou métastatique. Les participants ayant reçu une thérapie adjuvante ou néoadjuvante autre que celles énumérées ci-dessous, y compris les ICI (c'est-à-dire anti-PD-1/PD-L1) ou un schéma basé sur le platine, sont éligibles si la dernière dose de thérapie adjuvante/néoadjuvante a été administrée au moins 6 mois avant la date de la première dose de l'essai, si leur maladie a progressé au moins 6 mois après la dernière date de dose de thérapie adjuvante/néoadjuvante. 1. Tout agent, y compris un ADC, contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I. 2. Thérapie anticancéreuse basée sur des anticorps ciblant HER2.
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Exclusion criterias

• A eu une pneumonectomie complète antérieure.
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