[DESTINY-Lung06] Étude du trastuzumab deruxtecan, du pembrolizumab et d'une chimiothérapie à base de platine en première ligne du cancer du poumon non à petites cellules surexprimant HER2

Drugs administered

• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.

Treatment arms

Bras A : Les participants reçoivent du trastuzumab deruxtecan (T-DXd) à la dose de 5,4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en association avec du pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Bras expérimental.

Bras B : Les participants reçoivent du pémétrexed à la dose de 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie à base de platine (cisplatine à la dose de 75 mg/m² par voie intraveineuse ou carboplatine à une AUC de 5 mg/mL/min par voie intraveineuse), en association avec du pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Bras de comparaison active.

Inclusion criterias

• CBNPC non épidermoïde localement avancé non résécable ou métastatique, documenté histologiquement, répondant à tous les critères suivants : CBNPC de stade IV ou de stade IIIB ou IIIC, mais non éligible à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive au moment de la randomisation (selon la 8e édition de la classification de l’American Joint Committee on Cancer). Absence d’altérations géniques associées (AGA) connues (d’après les résultats des tests locaux existants) pour lesquelles des thérapies ciblées sont disponibles localement en première ligne, dans le contexte avancé/métastatique. Absence de mutation HER2 connue (d’après les résultats des tests locaux existants, si un test local approuvé ou validé est disponible). Remarque : Les participants présentant une histologie mixte sont éligibles si l’adénocarcinome est l’histologie prédominante. Les tumeurs mixtes seront classées selon le type cellulaire prédominant.
• N’a pas reçu de traitement systémique anticancéreux pour un CBNPC non épidermoïde avancé ou métastatique. Les participants ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant autre que ceux énumérés ci-dessous, y compris une immunothérapie (par exemple, anti-PD-1/PD-L1) ou un protocole à base de platine, sont éligibles si la dernière dose de traitement adjuvant/néoadjuvant a été administrée au moins 6 mois avant la date de la première dose de l’essai et si la maladie n’a pas progressé à la date de la dernière dose de traitement adjuvant/néoadjuvant ou dans les 6 mois suivants. 1. Tout agent, y compris un conjugué anticorps-médicament (ADC), contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I. 2. Traitement anticancéreux à base d’anticorps ciblant HER2.
• Un échantillon de tissu tumoral adéquat (non irradié) est-il disponible pour l'évaluation de l'expression de HER2 et PD-L1 par un laboratoire central ou désigné par le promoteur ? Une nouvelle biopsie est requise si l'échantillon de tissu tumoral archivé le plus récent du participant ne peut être fourni. Les modalités de soumission des échantillons de tissu tumoral sont détaillées dans le Manuel du laboratoire de l'essai.
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Exclusion criterias

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