[ATEZOGIST] Étude prospective, randomisée, multicentrique et comparative de l'efficacité de la reprise de l'imatinib combinée à l'atézolizumab par rapport à la reprise de l'imatinib seul chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées non résécables après échec des traitements standards

Drugs administered

• Atezolizumab
  L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Imatinib
  L’ imatinib est une petite molécule (analogue structurel de l’ATP) qui exerce son activité par liaison aux domaines intra-cellulaires à activité tyrosine kinases des récepteurs c-Kit, PDGFR α et β, et de Bcr-Abl. L’ imatinib inhibe ainsi les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment) et la prolifération des cellules tumorales.

Treatment arms

Imatinib + Atezolizumab (EXPÉRIMENTAL) : Les patients reçoivent de l’imatinib par voie orale à la dose de 400 mg par jour en continu, associé à de l’atézolizumab par voie intraveineuse à la dose de 1 200 mg toutes les 3 semaines pendant une durée maximale de 12 mois. Bras expérimental.

Imatinib seul (COMPARATEUR ACTIF) : Les patients reçoivent de l’imatinib par voie orale à la dose de 400 mg par jour en continu pendant une durée maximale de 12 mois. Bras comparateur actif.

Inclusion criterias

• Les patients doivent présenter un diagnostic histologiquement confirmé de GIST (dans le cadre du Réseau français de référence en pathologie des sarcomes - réseau RRePS)
• Maladie localement avancée ou métastatique confirmée comme mesurable selon les critères RECIST V1.1 (Annexe 1)
• Patients ayant présenté une résistance à au moins l'imatinib, le sunitinib puis le régorafénib. La résistance est définie pour l'imatinib comme une progression de la maladie, et pour le sunitinib et le régorafénib comme une progression de la maladie et/ou une intolérance.
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Exclusion criterias

• Patients chez lesquels l'imatinib avait déjà été réintroduit après le sunitinib en deuxième ligne
• Mutation D842V connue dans l'exon 18 du gène PDGFRA
• Un traitement antérieur par des agonistes de CD137 ou des thérapies d'inhibition des points de contrôle immunitaire, notamment les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 et anti-PD-L1, constitue un critère d'exclusion.
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis : * La maladie, mesurable selon les critères RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC. * Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou médullaire. * Le patient n’a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant la randomisation, de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant la randomisation, ni de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant la randomisation. * Le patient ne nécessite pas de corticothérapie pour le traitement de sa maladie du SNC. Un traitement antiépileptique à dose stable est autorisé. * Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire, absence de métastases au mésencéphale, au pont, au bulbe rachidien ou à la moelle épinière). * Aucune progression n'a été constatée entre la fin du traitement ciblant le SNC et la randomisation. * Compression médullaire non traitée de façon définitive par chirurgie et/ou radiothérapie, et/ou compression médullaire diagnostiquée et traitée antérieurement sans preuve de stabilité clinique pendant les deux semaines précédant la sélection. * Antécédents de maladie leptoméningée.
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