#NCT07303387 #2024-519788-16-00

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Efficacité et innocuité du valémétostat chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées.

Cohorte 1.Cb (Défience en ARID1A-defective, autres tumeurs)

Last updated on Jun 17, 2026

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Cette étude vise à évaluer l’efficacité du valémétostat sur les tumeurs solides présentant une altération de certains gènes : SMARC (B1/A4/A2/C1/C2), ARID (1A/1B), PBRM1, BAP1 et d’autres sous-unités SWI/SNF. L’étude se déroulera en deux phases : 1) Présélection des patients présentant les altérations recherchées. 2) Traitement par valémétostat à la dose de 200 mg/jour pendant une durée maximale de 2 ans, avec des examens tous les 28 jours.

Drugs administered

Valémétostat
Le Valémétostat est un inhibiteur des enzymes EZH1 et EZH2, impliquées dans la prolifération de certaines cellules cancéreuses, en cours de développement.

Treatment arms

Traitement par valémétostat : Monothérapie expérimentale par tosylate de valémétostat (200 mg/jour) administré par voie orale en cycles de 28 jours pendant une durée maximale de deux ans après confirmation par immunohistochimie centrale de la perte d’expression d’ARID1A.

Inclusion criterias

Les patients doivent avoir un cancer solide métastatique ou récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement (tel que défini ci-dessous pour chaque type de tumeur). Le diagnostic doit être mentionné dans un rapport de pathologie et confirmé par l'investigateur.
Preuve de progression de la maladie avant l'entrée dans l'essai.
Avoir épuisé toutes les autres options thérapeutiques standards qui ont montré une efficacité dans leur maladie et qui sont censées être plus efficaces que le valemetostat sur la base des preuves actuelles pour les soins standards et les inhibiteurs d'EZH1/2.
Avoir une délétion bi-allélique (homozygote) documentée de SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 ou d'autres SWI/SNF dans une tumeur détectée par un test NGS validé (solide ou liquide) et confirmation de la perte d'expression dans les cellules tumorales par IHC centralisée. La cohorte 1.C (défectueuse en ARID1A) permet un maximum de 2 lignes de traitement antérieures ; en particulier, la cohorte 1.Cb inclut d'autres tumeurs défectueuses en ARID1A. Le tissu utilisé pour évaluer le statut SWI/SNF ou BAP1 doit avoir moins de 3 ans ; sinon, une nouvelle biopsie fraîche doit être effectuée.
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Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
Capacité à se conformer au protocole.
Âge ≥ 18 ans.
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration au moment de l'inscription.
Espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines.
Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement de l'étude (Cycle 1 Jour 1) : 1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL (sans soutien de facteur de stimulation des granulocytes dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 2. Numération des lymphocytes ≥ 500/μL. 3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (la transfusion plaquettaire n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion de globules rouges concentrés n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (les sujets avec une maladie de Gilbert documentée/suspectée peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 × ULN et une bilirubine directe ≤ 1,5 × ULN ou les sujets avec des métastases hépatiques à la ligne de base peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 × ULN). 6. Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × ULN ou ≤ 5,0 × ULN en cas de métastases hépatiques. 7. Albumine ≥ 2,5 g/dL. 8. Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockroft et Gault). 9. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique ; ceux sous anticoagulation doivent avoir un PT-INR dans la plage thérapeutique jugée appropriée par l'investigateur).
Les femmes en âge de procréer doivent avoir au moins un test de grossesse sérique β-HCG négatif pendant l'évaluation de dépistage. Avant l'administration du premier traitement de l'étude, il doit y avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 72 heures précédentes ou un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédentes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, lors de l'inscription, pendant la période de traitement, et pendant 3 mois après la dernière dose d'administration du médicament de l'étude.
Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace complétée par une méthode de barrière, ou de s'abstenir d'activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Le participant doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Les patients masculins sexuellement actifs avec un partenaire en âge de procréer doivent être stériles sur le plan chirurgical ou disposés à utiliser une contraception hautement efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement, et pendant 3 mois suivant la dernière dose du médicament de l'étude.
Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Les sujets masculins ne doivent pas congeler ou donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Les sujets féminins ne doivent pas donner, ou récupérer pour leur propre usage, des ovules depuis le moment du dépistage et pendant toute la durée du traitement de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.
Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un système équivalent.
Avoir un échantillon de tissu archivés disponible avec un tissu tumoral suffisant pour la confirmation IHC de la perte d'expression (20 lames requises). Si les patients n'ont pas de matériel archivés suffisant, une nouvelle biopsie doit être programmée.
Au moins une lésion, non irradiée auparavant, mesurable selon les critères RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 pour le cancer de la prostate et mRECIST pour le mésothéliome pleural) d'au moins 10 mm dans le plus grand diamètre (sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et adaptée à une évaluation répétée.
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Exclusion criterias

Antécédents de maladie leptomeninge.
Traitement antérieur avec des inhibiteurs d'EZH2 (ou EZH1/2), sauf pour la cohorte 1A où les inhibiteurs d'EZH2 sont approuvés.
Métastase symptomatique du SNC ou métastase du SNC non contrôlée, nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10mg de prednisone par jour.
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Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines (à l'exception des études cliniques d'observation ou non interventionnelles).
Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 21 jours avant la première dose du médicament de l'étude, ou cinq demi-vies de l'agent précédent, selon la durée la plus longue.
Le participant a reçu une radiothérapie englobant >20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ; ou une radiothérapie curative ou une chirurgie majeure dans les 4 semaines ou une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.
Antécédents d'une autre malignité primaire dans les 5 ans précédant le Cycle 1 Jour 1, sauf pour : 1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥5 ans avant la première dose du médicament de l'étude et à faible risque de récidive. 2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna correctement traité sans preuve de maladie. 3. Carcinome in situ correctement traité sans preuve de maladie (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement avec intention curative).
Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (>10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (y compris mais sans s'y limiter la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1, ou exigences anticipées pour des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes pour les patients avec hypotension orthostatique, de corticostéroïdes à faible dose pour l'insuffisance surrénalienne et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées sont autorisées.
Toxicités aiguës des thérapies précédentes qui n'ont pas résolu à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion. Hypersensibilité connue ou suspectée au valemetostat tosylate ou à l'un des excipients.
Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris les éléments suivants : 1. Preuve de prolongation de l'intervalle QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigé pour la fréquence cardiaque utilisant la méthode de Fridericia [QTcF] >470 ms) (moyenne de trois déterminations) se référer à l'ANNEXE 9. 2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage. 3. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage. 4. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la New York Heart Association (NYHA). 5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos >160 mmHg ou pression artérielle diastolique >100 mmHg). 6. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) connue < 40 % ; les patients avec une maladie coronarienne connue, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus, ou une LVEF < 50 % doivent être sous un traitement cardiologique stable.
Test positif connu pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (antigène de surface de l'hépatite B positif ou avoir de l'ADN du VHB détectable ou de l'ARN du VHC détectable).
Tuberculose active.
Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique non contrôlée nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux, antiviraux ou antifongiques. Remarque : Les sujets avec des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles.
Toute maladie systémique active non contrôlée ou d'autres conditions médicales considérées comme mal contrôlées par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques.
Utilisation actuelle d'inducteurs modérés ou forts du cytochrome P450 (CYP)3A (Tableau 8).
Administration d'un vaccin atténué ou vivant dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera requis pendant l'étude (sauf pour les vaccins anti-COVID-19).
Procédure chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude.
Douleur tumorale non contrôlée : les patients nécessitant des médicaments contre la douleur doivent être sous un régime stable à l'entrée de l'étude et les lésions symptomatiques susceptibles de radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
Épanchement non contrôlé (pleural, péricardique ou ascite) nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; les patients avec des cathéters permanents (par exemple, PleurX) sont autorisés.
Hypercalcémie non contrôlée (>1,5mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12mg/dL ou calcium sérique corrigé >ULN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une utilisation continue de thérapie par bisphosphonates ou de dénosumab.
Compression de la moelle épinière sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant ≥ 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
Sujets féminins qui sont enceintes, allaitent ou patients masculins/féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode efficace de contraception.
Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
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Required conditions
Required disease stage
Required genetic anomalies
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
Maximum ECOG
Minimum age

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