[IZABRIGHT-Breast01] Étude de l' IZALONTAMAB BRENGITECAN versus chimiothérapie chez des participantes atteintes d'un cancer du sein triple négatif non traité, localement avancé, récurrent, inopérable ou métastatique, inéligibles aux médicaments anti-PD-(L)1

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 randomisée, comparant l’Izalontamab brengitecan à un traitement de choix du médecin chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique, localement avancé, récidivant, inopérable ou non traité, ou d’un cancer du sein triple négatif métastatique à faible taux d’œstrogènes et HER2 négatif, non éligibles à un traitement anti-PD1/PD-L1 et aux thérapies endocriniennes.

L’Izalontamab brengitecan est un anticorps-médicament conjugué à double cible composé d’un anticorps bispécifique dirigé à la fois contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR ; HER1 ; ErbB1) et le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique (HER3 ; ErbB3), conjugué, par la cathepsine B, au dérivé de la camptothécine et à l’inhibiteur de la topoisomérase 1 Ed-04, en cours de développement.

Le Paclitaxel et le Nab-paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Ils inhibent la dépolymérisation de la tubuline et stabilisent ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

La Capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

L’étude est composée de trois bras randomisés :

Bras expérimental A1: Administration d’Izalontamab brengitecan à des doses spécifiques en fonction des jours.

Bras expérimental A2 : Administration d’Izalontamab brengitecan à des doses spécifiques en fonction des jours.

Bras expérimental B – Traitement de choix du médecin : Administration de Paclitaxel, Nab-paclitaxel, Carboplatine, Gemcitabine, Capécitabine, selon la décision de l’investigateur, à des doses spécifiques en fonction des jours.

Critères d’inclusion :

• Cancer du sein triple négatif (TNBC) localement avancé, récidivant, inopérable ou métastatique, confirmé et documenté histologiquement ou cytologiquement (ER < 1 %, PgR < 1 %, HER2 IHC 0, 1+ ou 2+ avec ISH négatif pour l’amplification du gène HER2) ou cancer du sein ER-faible, HER2-négatif (ER et/ou PgR de 1 % à 10 %, HER2 IHC 0, 1+ ou 2+ avec ISH négatif pour l’amplification du gène HER2), selon les critères de l’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), sur la base de la biopsie ou d’un autre échantillon pathologique analysé le plus récemment.
• Les patients atteints d’une maladie récurrente doivent avoir subi une rechute au moins 6 mois après la fin de leur dernier traitement à visée curative.
• Les participantes atteintes d’un cancer du sein triple négatif doivent être considérées comme inéligibles au traitement de chimiothérapie de première ligne par une association d’anti-PD-1 (par exemple, le pembrolizumab) ou d’anti-PD-L1 (par exemple, l’atézolizumab) en raison de l’un des critères suivants :
  • i) Inéligibilité déterminée par l’investigateur sur la base d’une maladie PD-L1 négative déterminée et documentée avant le dépistage de l’essai dans le cadre des soins standard (SoC)
  • ii) A connu une rechute de la maladie entre 6 et 12 mois après la fin du traitement (néo)adjuvant par un anti-PD(L)1 ;
  • iii) Présente une maladie auto-immune grave ou une autre contre-indication, de l’avis de l’investigateur, à l’utilisation d’un médicament anti-PD(L)1 ;
  • iv) Toute maladie auto-immune nécessitant une immunosuppression actuelle (par exemple, méthotrexate, cyclophosphamide, prednisone > 10 mg/jour).
  • v) Antécédent d’effet indésirable auto-immun lié à un traitement péri-adjuvant par ICI ayant nécessité une immunosuppression. vi) Maladie de Basedow actuelle avec ophtalmopathie ou nécessitant un traitement par iode radioactif ou par médicaments antithyroïdiens.
  • vii) Antécédents ou maladie auto-immune : A. Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère. B. Hépatite ou cholangite auto-immune. C. Myasthénie. D. Maladie inflammatoire chronique de l’intestin modérée à sévère ou mal contrôlée. E. Sclérose en plaques. F. Lupus avec atteinte rénale ou lupus modéré à sévère. G. Myocardite auto-immune. Remarque : si le participant remplit les critères d’inclusion 5b ou 5c, les résultats inconnus du test PD-L1, conformément aux protocoles locaux, sont acceptables dans ces cas précis.
• Les patientes atteintes d’un cancer du sein ER-faible et HER2-négatif doivent être inéligibles, de l’avis de l’investigateur, aux traitements à base d’hormonothérapie.
• Aucun traitement systémique antérieur dans le contexte localement avancé, récidivant inopérable ou métastatique (c.-à-d. incurable).

Critères d’exclusion:

• Les participantes présentant une mutation connue du gène du cancer du sein germinal (BRCA) 1 ou 2 dont la meilleure option de traitement de première ligne, de l’avis de l’investigateur, est un inhibiteur de la poly-ADP-ribose-polymérase (PARPi).
• Métastases symptomatiques non traitées du système nerveux central (SNC). Les participants sont éligibles si leurs métastases du SNC ont été traitées et si leurs signes et symptômes neurologiques sont revenus à leur état initial. De plus, ils doivent avoir interrompu leur traitement par corticostéroïdes ou avoir reçu une dose stable ou décroissante de prednisone ≤ 10 mg par jour (ou équivalent) pendant au moins deux semaines avant la randomisation. L’imagerie réalisée dans les 28 jours précédant la randomisation doit attester de la stabilité radiographique des lésions du SNC et être effectuée après la fin de tout traitement ciblant le SNC.
• Métastases leptoméningées.
• Traitement antérieur par iza-bren ou tout autre ADC ciblant l’EGFR et/ou HER3 ou contenant une charge utile inhibitrice de la topoisomérase 1.