[IZABRIGHT-Breast01] Étude de l' IZALONTAMAB BRENGITECAN versus chimiothérapie chez des participantes atteintes d'un cancer du sein triple négatif non traité, localement avancé, récurrent, inopérable ou métastatique, inéligibles aux médicaments anti-PD-(L)1

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 randomisée, comparant l’Izalontamab brengitecan à un traitement de choix du médecin chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique, localement avancé, récidivant, inopérable ou non traité, ou d’un cancer du sein triple négatif métastatique à faible taux d’œstrogènes et HER2 négatif, non éligibles à un traitement anti-PD1/PD-L1 et aux thérapies endocriniennes.

L’Izalontamab brengitecan est un anticorps-médicament conjugué à double cible composé d’un anticorps bispécifique dirigé à la fois contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR ; HER1 ; ErbB1) et le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique (HER3 ; ErbB3), conjugué, par la cathepsine B, au dérivé de la camptothécine et à l’inhibiteur de la topoisomérase 1 Ed-04, en cours de développement.

Le Paclitaxel et le Nab-paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Ils inhibent la dépolymérisation de la tubuline et stabilisent ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

La Capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

L’étude est composée de trois bras randomisés :

Bras expérimental A1: Administration d’Izalontamab brengitecan à des doses spécifiques en fonction des jours.

Bras expérimental A2 : Administration d’Izalontamab brengitecan à des doses spécifiques en fonction des jours.

Bras expérimental B – Traitement de choix du médecin : Administration de Paclitaxel, Nab-paclitaxel, Carboplatine, Gemcitabine, Capécitabine, selon la décision de l’investigateur, à des doses spécifiques en fonction des jours.

Critères d’inclusion :

• Cancer du sein triple négatif localement avancé, récidivant, inopérable ou métastatique, confirmé et documenté par histologie ou cytologie (RE < 1 %, PgR < 1 %, IHC HER2 0, 1+ ou 2+ avec FISH négatif pour l’amplification du gène HER2) ou cancer du sein triple négatif (RE et/ou PgR 1 à 10 %, IHC HER2 0, 1+ ou 2+ avec FISH négatif pour l’amplification du gène HER2) selon les critères ASCO/CAP, sur la base de la biopsie ou d’un autre échantillon pathologique le plus récemment analysé.
• Patientes présentant une maladie récurrente ayant rechuté ≥ 6 mois après la fin du dernier traitement curatif.
• Patientes considérées comme inéligibles à une chimiothérapie combinée de première ligne avec un anti-PD-1 ou anti-PD-L1.