[IGNYTE-3] VO et Nivolumab versus choix du médecin dans le mélanome avancé ayant progressé sous traitement anti-PD-1 et anti-CTLA-4

Drugs administered

• Vusolimogène odorparepvec
  Le Vusolimogène odorparepvec est un virus oncolytique, c'est-à-dire un virus modifié pour infecter et détruire préférentiellement les cellules cancéreuses tout en stimulant la réponse immunitaire contre la tumeur en cours de développement. Son mécanisme repose sur deux actions principales : * Destruction directe des cellules tumorales : le virus se réplique dans les cellules cancéreuses, ce qui les fait éclater (lyse) *Activation du système immunitaire : la destruction des cellules libère des antigènes tumoraux, ce qui aide les cellules immunitaires à reconnaître et attaquer le cancer dans d'autres parties du corps. Cette approche cherche donc à transformer la tumeur en une sorte de « vaccin » contre elle-même.
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Relatlimab
  Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Dacarbazine
  La dacarbazine est un agent alkylant. La liaison covalente aux éléments intra-cellulaires, notamment à l'ADN, empêche la synthèse des protéines et la division cellulaire.
• Temozolomide
  Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Treatment arms

VO + nivolumab (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant l’injection intratumorale de vusolimogène odorparepvec (VO) à l’administration intraveineuse de nivolumab. Les patients reçoivent VO + nivolumab afin d’évaluer l’efficacité de ce traitement dans le mélanome de stade IIIb–IV non résécable et réfractaire aux anti-PD-1 et anti-CTLA-4.

Choix du médecin (COMPARATEUR ACTIF) : Choix parmi les options suivantes (conformément à l’AMM et/ou aux recommandations cliniques locales applicables) :

• Nivolumab + relatlimab (Opdualag)

• Monothérapie anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab)

• Chimiothérapie par agent unique (dacarbazine, témozolomide ou paclitaxel/paclitaxel lié à l’albumine)** : Bras comparateur actif où les médecins choisissent un traitement selon les recommandations : nivolumab + relatlimab (Opdualag), monothérapie anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) ou chimiothérapie par agent unique (dacarbazine, témozolomide ou paclitaxel/paclitaxel lié à l’albumine).

Inclusion criterias

• Patients avec un mélanome cutané de stade IIIb à IV/M1a à M1d, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, selon le système de classification AJCC, 8ème édition.
• Progression de la maladie confirmée (PM) sous traitement par anticorps anti-PD-1 et anticorps anti-CTLA-4, administrés soit en combinaison (par exemple, nivolumab + ipilimumab) soit en séquence. 1. Le traitement par une thérapie anti-PD-1 antérieure doit avoir duré au moins 8 semaines (remarque : le traitement par une thérapie pembrolizumab administrée toutes les 6 semaines doit avoir duré au moins 12 semaines [c'est-à-dire 2 cycles de traitement]). Un nombre quelconque de doses de thérapie anti-CTLA-4 antérieure peut avoir été administré en combinaison avec un anti-PD-1. La thérapie contenant un anti-PD-1 doit être la ligne de traitement immédiatement antérieure avant la randomisation (pour les patients avec mutation BRAF, voir I 4). 2. Les patients qui, selon le jugement du médecin, ne sont pas candidats à un traitement par un anticorps anti-CTLA-4 (par exemple, en raison de comorbidités cliniquement significatives documentées ou d'antécédents d'événements indésirables liés à l'immunité) sont éligibles à l'étude s'ils ont une PM confirmée sous un anticorps anti-PD-1 (y compris une rechute de maladie non résécable pendant la thérapie adjuvante ou < 6 mois après l'achèvement de la thérapie adjuvante). 3. La progression de la maladie doit avoir été confirmée et documentée par une évaluation clinique ou radiologique par 2 évaluations à au moins 4 semaines d'intervalle tout en étant traité avec un anticorps anti-PD-1 et un anticorps anti-CTLA-4. La confirmation radiologique de la PM peut se produire pendant la période de dépistage de cette étude. Le traitement par une thérapie anti-PD-1 antérieure doit avoir continué depuis le moment de la progression initiale de la tumeur jusqu'à la confirmation de la PM (c'est-à-dire de sorte qu'aucune dose de thérapie anti-PD-1 n'ait été manquée). Remarque : Si la progression radiographique lors de la première échographie où la PM a été documentée est accompagnée d'une progression clinique claire, définie comme une diminution de l'état de performance directement attribuée à la maladie ou une augmentation des symptômes liés à la maladie, la thérapie anti-PD-1 n'a pas besoin de continuer. Pour les patients ayant une PM documentée pendant une thérapie adjuvante avec une thérapie anti-PD-1, une biopsie de confirmation peut être utilisée à la place d'une échographie de confirmation.
• A un statut de mutation BRAF V600 documenté ou doit consentir à un test de mutation BRAF V600 selon les normes institutionnelles locales pendant la période de dépistage. Les patients avec mutation BRAF doivent avoir reçu une thérapie dirigée contre BRAF antérieure (avec ou sans un inhibiteur de MEK) avant la randomisation, sauf si jugé cliniquement non indiqué à la discrétion de l'investigateur en raison d'une condition médicale concomitante ou d'une toxicité antérieure. Remarque : L'exposition antérieure à une thérapie dirigée contre BRAF (avec ou sans un inhibiteur de MEK) inclut le traitement dans le cadre adjuvant. Une ligne de thérapie dirigée contre BRAF (avec ou sans un inhibiteur de MEK) peut être le traitement systémique le plus récent administré avant la randomisation.
• more...

Exclusion criterias

• Mélanome mucosal ou uvéal primaire.
• Plus de 2 lignes de thérapie systémique pour un mélanome avancé. Remarque : Une ligne supplémentaire de thérapie anti-PD-1 en setting adjuvant ou néoadjuvant est autorisée si le patient était exempt de traitement et de PM pendant au moins 6 mois et a ensuite eu une PM confirmée sous une thérapie anti-PD-1 et une thérapie par anticorps anti-CTLA-4 administrée en setting avancé.
• Thérapie par virus oncolytique antérieure ou autre thérapie administrée par voie intratumorale.
• Thérapies anticancéreuses systémiques dans les 5 demi-vies ou 4 semaines de la première dose, selon la durée la plus courte.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou ne s'est pas remis de la radiothérapie.
• Métastases connues au système nerveux central (SNC) actives et/ou méningite carcinomateuse au moment du dépistage. Les patients avec des métastases connues au système nerveux central sont éligibles s'ils ont reçu un traitement standard de soins pour la maladie du système nerveux central (tel que la radiochirurgie stéréotaxique ou la résection chirurgicale radicale suivie de radiothérapie) et ont des preuves de stabilité de la maladie sur 2 échographies subséquentes réalisées à au moins 4 semaines d'intervalle.
• more...