[Morpheus-panBC] Une étude évaluant l'efficacité et l'innocuité de plusieurs combinaisons de traitements chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé

Drugs administered

• Empagliflozine
  L'Empagliflozine appartient à la famille des inhibiteurs du SGLT2 (cotransporteur sodium-glucose de type 2). C'est un médicament utilisé principalement pour traiter le diabète de type 2. Normalement, les reins filtrent le glucose puis en réabsorbent une grande partie dans le sang. L'empagliflozine bloque ce mécanisme de réabsorption, ce qui permet d'éliminer davantage de glucose dans les urines et de diminuer la glycémie.
• Abémaciclib
  L’abémaciclib est un inhibiteur des kinases dépendantes du cycle CDK4 et CDK6.
• Fulvestrant
  Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.
• Ribociclib
  Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.
• Inavolisib
  L'inavolisib est un inhibiteur de l’isoforme alpha de la sous-unité catalytique (protéine p110α ; codée par le gène PIK3CA) de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K). De plus, l’inavolisib favorise la dégradation de la protéine p110α mutée (dégradeur de protéines mutantes). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d’action, l’inavolisib inhibe l’activité des cibles en aval de la voie de signalisation PI3K, y compris l’AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose dans les lignées cellulaires de cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA.
• Létrozole
  Le létrozole est un inhibiteur compétitif non-stéroïdien de l'aromatase, enzyme qui transforme les androgènes surrénaliens en estrogènes. Le létrozole provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où le complexe cytochrome P450-aromatase est présent.
• Palbociclib
  Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.
• Metformine
  La Metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
• Atirmociclib
  L'atirmociclib est un inhibiteur sélectif de CDK4 en cours de développement.
• Giredestrant
  Le Giredestrant (GDC-9545 , RG6171 ou RO7197597 ) est un dégradeur sélectif des récepteurs d'œstrogènes (SERD) administré par voie orale et actuellement en cours de développement.

Treatment arms

Cohorte 3

Inavolisib (Dose n° 2) + Abémaciclib + Fulvestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, abémaciclib et fulvestrant jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Ribociclib (dose n° 1) + Fulvestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, ribociclib et fulvestrant jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Ribociclib (dose n° 1) + Létrozole : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, ribociclib et létrozole jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Ribociclib (dose n° 2) + Fulvestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, ribociclib et fulvestrant jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Ribociclib (dose n° 2) + Létrozole : EXPÉRIMENTAL : Les participantes HR+ recevront un traitement par inavolisib, ribociclib et létrozole jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie, selon l’évaluation de l’investigateur et les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Abémaciclib + Létrozole : EXPÉRIMENTAL : Les participantes HR+ recevront un traitement par inavolisib, abémaciclib et létrozole jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie, selon l’évaluation de l’investigateur et les critères RECIST v1.1.

Cohorte 5

Empagliflozine + Inavolisib (dose n° 2) + Fulvestrant ± Palbociclib : Étude expérimentale : Les participantes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+, HER2-, recevront de l’empagliflozine associée à de l’inavolisib et du fulvestrant, avec ou sans palbociclib, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Metformine + Inavolisib (dose n° 2) + Fulvestrant ± Palbociclib : ÉTUDE EXPÉRIMENTALE : Les participantes atteintes d’un cancer localement avancé ou métastatique, RH+, HER2-, recevront de la metformine, de l’inavolisib et du fulvestrant, avec ou sans palbociclib, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Cohorte 6

Inavolisib (dose n° 2) + Atirmociclib (Atirmo) + Fulvestrant : ÉTUDE EXPÉRIMENTALE : Les participantes recevront de l’inavolisib, de l’atirmociclib et du fulvestrant jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Cohorte 7

Inavolisib (dose n° 1) + Abémaciclib + Létrozole : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, abémaciclib et létrozole jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 1) + Abémaciclib + Giredestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, abémaciclib et giredestrant jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Abémaciclib + Giredestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib, abémaciclib et giredestrant jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Inavolisib (dose n° 2) + Ribociclib (dose n° 1) + Giredestrant : EXPÉRIMENTAL : Les participants HR+ recevront un traitement par inavolisib plus ribociclib plus giredestrant jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée par l’investigateur selon RECIST v1.1.

Inclusion criterias

• Adénocarcinome du sein métastatique ou localement avancé inopérable
• Participants atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique positive aux récepteurs hormonaux (HR+), négative au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) avec une ou plusieurs mutations PIK3CA.
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Exclusion criterias

• Traitement antérieur avec des thérapies de co-stimulation des cellules T ou de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, des agonistes de CD40 ou de l'interleukine-2 (IL-2) ou des composés similaires à l'IL-2
• Métastases symptomatiques, non traitées ou en progression active du système nerveux central (SNC)
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