[AZTOUND] Étude multiphase de l'ASTX030 (azacitidine et cédazuridine) dans les néoplasies myéloïdes, seul ou en association avec le vénétoclax dans la LAM

Drugs administered

• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• ASTX030
  L'ASTX030 est une chimiothérapies hypométhylantes en cours de développement. C'est une combinaison de deux molécules : - azacitidine → agent hypométhylant anticancéreux - cedazuridine → inhibiteur d’une enzyme (cytidine désaminase) qui empêche la dégradation de l’azacitidine dans l’intestin et le foie. Le rôle de la cedazuridine est donc d’augmenter la biodisponibilité orale de l’azacitidine. L’azacitidine s’incorpore dans l’ADN des cellules cancéreuses. Elle inhibe les ADN-méthyltransférases (DNMT). Cela entraîne une hypométhylation de l’ADN, modifiant l’expression des gènes et ralentissant la croissance des cellules tumorales.

Treatment arms

Phase 3 Monothérapie, Séquences A et B (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie expérimentale randomisée, ouverte et croisée : Séquence A : Cycle 1 : ASTX030 par voie orale, puis azacitidine par voie sous-cutanée au Cycle 2 ; Séquence B : Cycle 1 : azacitidine par voie sous-cutanée, puis ASTX030 par voie orale au Cycle 2 ; tous les participants reçoivent de l’ASTX030 à partir du Cycle 3.

Inclusion criterias

• Phase 3 Monothérapie : Présente un SMD ou une CMML confirmés et est un candidat pour recevoir et bénéficier d'un traitement par azacitidine en monothérapie, conformément aux autorisations locales et/ou aux pratiques standard de l'établissement : Sous-types de syndrome myélodysplasique franco-américano-britannique : anémie réfractaire (AR) ou anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau (si accompagnée de neutropénie ou de thrombocytopénie ou nécessitant des transfusions), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et CMML ou SMD avec SMD de risque intermédiaire-2 ou de risque élevé selon le système international de score pronostique (IPSS).
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Exclusion criterias

• Participants atteints de SMD/MPN, y compris de CMML, qui présentent une maladie extramédullaire clinique, notamment une hépatomégalie ou une splénomégalie cliniquement palpable.
• A déjà reçu un traitement de plus d'un cycle de décitabine, d'azacitidine ou de guadecitabine (phases 2 et 3 uniquement).
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