Ciblage de la phosphorylation oxydative dans le gliome malin par la metformine et la radiothérapie au témozolomide
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Des approches personnalisées ciblant des oncogènes et des voies de signalisation clés ont démontré leur efficacité dans plusieurs types de cancers et offrent des perspectives prometteuses en neuro-oncologie. Les glioblastomes (GBM) de type sauvage pour l’IDH (isocitrate déshydrogénase) (IDHwt) (10 %) présentent un métabolisme énergétique unique et homogène, dépendant spécifiquement de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) et non de la glycolyse aérobie. Les GBM IDHwt OXPHOS+ surexpriment des marqueurs mitochondriaux et peuvent être spécifiquement inhibés par des inhibiteurs mitochondriaux in vitro et in vivo.
La metformine est un inhibiteur oral du complexe I mitochondrial. Ce médicament, largement utilisé chez les patients diabétiques et non diabétiques, est sûr et bien toléré en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie.
Se fondant sur un effet drastique observé in vivo (réduction de plus de 50 % de la croissance tumorale), les investigateurs émettent l’hypothèse que la metformine pourrait être particulièrement efficace en première ligne chez les patients atteints de glioblastome (GBM) OXPHOS+, en association avec le traitement standard de première ligne par radiothérapie et témozolomide (RT-TMZ).
Drugs administered
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Temozolomide
Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire. -
Metformine
La Metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
Treatment arms
Metformine : EXPÉRIMENTAL : Les patients atteints de GBM OXPHOS+ reçoivent une radiothérapie (60 Gy sur 6 semaines) avec du témozolomide concomitant (75 mg/m²/jour) et de la metformine (2000–3000 mg/jour), suivis de témozolomide adjuvant (150–200 mg/m² pendant 5 jours tous les cycles de 28 jours) plus metformine jusqu’à 12 cycles, puis de la metformine seule jusqu’à progression.
Inclusion criterias
- Sans corticostéroïdes ou avec une dose stable de corticostéroïdes (c'est-à-dire ≤ dexaméthasone 6 mg, méthylprednisolone 30 mg ou prednisone 38 mg).
- Capable de recevoir une radio-chimiothérapie concomitante selon le protocole de Stupp (60Gy) basé sur le jugement de l'investigateur.
- Glioblastome IDHwt supra-tentoriel nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé (Grade 4 de gliome malin selon l'Organisation mondiale de la santé, y compris le gliosarcome).
- Sous-type OXPHOS+ par le laboratoire central.
- Aucun traitement antérieur pour le GBM autre que la chirurgie.
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- Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
- Patients affiliés à un système d'assurance maladie approprié.
- Âge ≥ 18 ans.
- Fourniture d'un consentement éclairé signé pour la phase de sélection et de traitement obtenu du patient/représentant légal avant de réaliser toute procédure liée au protocole.
- Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, y compris de subir un traitement et des visites programmées, ainsi que des examens, y compris le suivi.
- Récupération substantielle après résection chirurgicale, sans problèmes de sécurité majeurs en cours (par exemple, infection nécessitant des antibiotiques intraveineux) après la chirurgie.
- Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
- Fonction médullaire adéquate et fonction hépatique normale.
- Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (entre 30 et 50 ml/min, les patients ne recevront pas plus de 1500 mg de metformine).
- Capable de commencer la radiothérapie dans les 7 semaines suivant le diagnostic histologique.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale 25 IU/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 7 jours précédant le début du médicament de l'étude.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions concernant les méthodes de contraception à partir de la signature du consentement éclairé et continuer pendant toute la période de prise du traitement de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies (TMZ et metformine). La demi-vie terminale du témozolomide est de 1,8 heures. La demi-vie terminale de la metformine est de 6,5 heures.
- Les hommes sexuellement actifs avec des WOCBP doivent accepter de suivre les instructions concernant les méthodes de contraception pendant toute la période de prise du traitement de l'étude et pendant 6 mois plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies (TMZ et metformine). La demi-vie terminale du témozolomide est de 1,8 heures. La demi-vie terminale de la metformine est de 6,5 heures.
- Globules blancs (GB) ≥ 2000/μL.
- Neutrophiles ≥ 1500/μL.
- Plaquettes ≥ 100 x10³/μL.
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x ULN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault) CrCl féminin = (140-âge en années) x poids en kg x 0,85 / (72 x créatinine sérique en mg/dL) CrCl masculin = (140-âge en années) x poids en kg x 1,00 / (72 x créatinine sérique en mg/dL).
- Aspartate AminoTransférase (AST) ≤ 3,0 x ULN.
- Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x ULN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 x ULN).
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Exclusion criterias
- Traitement antérieur pour le GBM (autre que la résection chirurgicale) y compris la plaquette Gliadel.
- Toute maladie métastatique extracrânienne ou leptomeningeale connue.
- IDH mutant.
- GBM secondaire (c'est-à-dire progression d'un gliome de bas grade ou anaplasique antérieur).
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- Patients avec un second cancer primitif, sauf : cancer cutané non mélanome adéquatement traité, cancer du col de l'utérus in situ traité de manière curative, ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans preuve de maladie pendant ≥ 5 ans.
- Toute maladie médicale grave ou non contrôlée qui, selon l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude, nuire à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
- Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients avec des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament de l'étude (maladie inflammatoire de l'intestin, résection majeure de l'intestin).
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Patients immunodéprimés, par exemple, patients connus pour être sérologiquement positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant un traitement antiviral.
- Patients avec une hépatite active connue (c'est-à-dire, virus de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC)).
- Patients avec une hypersensibilité connue à la metformine et au témozolomide ou à l'un des excipients des produits.
- Patients avec une insuffisance rénale sévère, c'est-à-dire, CrCl < 30 mL/min (qui ne devraient pas recevoir de produits de contraste).
- Antécédents ou preuves lors de l'examen physique/neurologique d'une autre affection du système nerveux central (par exemple, convulsions, abcès) non liée au cancer, à moins qu'elle ne soit adéquatement contrôlée par des médicaments ou considérée comme ne pouvant pas interférer avec le traitement du protocole.
- Patients incapables (par exemple, en raison d'un stimulateur cardiaque ou d'un dispositif de défibrillation cardioverteur implantable (ICD)) ou réticents à subir une IRM du cerveau avec contraste.
- Toute condition médicale aiguë qui peut altérer la fonction rénale, telle que déshydratation, infection sévère, choc.
- Toute maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire, telle que l'insuffisance cardiaque décompensée, l'insuffisance respiratoire, un infarctus du myocarde récent.
- Antécédents de précoma diabétique.
- Antécédents d'acidose métabolique aiguë.
- Intoxication alcoolique et alcoolisme.
- Personnes protégées par un régime légal (tutelle, curatelle).
- Prisonniers ou patients qui sont incarcérés involontairement.
- Patients qui sont détenus de manière obligatoire pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, maladie infectieuse).
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required histologic sub types
- Excluded genetic anomalies
- Required number of previous lines of therapy
- Required previous treatments
- Maximum ECOG
- Minimum age
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