[BreAK CRC] Premier essai chez l'humain du STC-1010, une immunothérapie, chez des patients atteints d'un cancer colorectal localement avancé ou métastatique non résécable

Drugs administered

• Cyclophosphamide
  Agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s'agit d'une "pro-drogue" qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l'activité anti-tumorale : alkylation des brins d'ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.
• mFOLFOX6
  Protocoles de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine)
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
• mFOLFOX6
  Protocoles de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine)

Phase 1 (EXPÉRIMENTALE) : Étude d’escalade de dose et d’extension à petite échelle chez des patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) non résécable de stade IIIC (T4b) ou de stade IV, porteurs d’une mutation KRAS et présentant une maladie microsatellite stable (MSS), n’ayant reçu aucun traitement antérieur. : Phase 1 (EXPÉRIMENTALE) : Bras d’escalade de dose et d’extension à petite échelle évaluant la sécurité, la tolérance et la dose de STC-1010 en association avec une faible dose de cyclophosphamide, un traitement immunostimulant par GM-CSF et le traitement standard (mFOLFOX6 ± bevacizumab) chez des patients atteints d’un CCR non résécable de stade IIIC (T4b) ou de stade IV, porteurs d’une mutation KRAS et présentant une maladie microsatellite stable (MSS).

Phase 2A : Bras 2A-1 (EXPÉRIMENTAL) : Évaluation de la sécurité et de l’efficacité chez les participants atteints d’un cancer colorectal de stade IIIC (T4b) ou de stade IV non résécable, porteurs d’une mutation BRAF ou KRAS, et présentant une maladie MSS : Phase 2A Bras 2A-1 (EXPÉRIMENTAL) : Bras d’expansion évaluant la sécurité et l’efficacité préliminaire du STC-1010 associé à un traitement par cyclophosphamide à faible dose, un immunostimulant GM-CSF et un traitement standard (mFOLFOX6 ± bevacizumab) à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) chez les patients atteints d’un cancer colorectal de stade IIIC (T4b) ou de stade IV non résécable, porteurs d’une mutation BRAF ou KRAS, et présentant une maladie MSS.

Inclusion criterias

• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome localement avancé non résécable (stade IIIC, T4b) ou métastatique non résécable (stade IV) (R0) du côlon ou du rectum
• Une monothérapie adjuvante par fluoropyrimidine ou une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est autorisée si plus de 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement adjuvant et la première rechute.
• Détermination du statut mutationnel des gènes KRAS et BRAF
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Exclusion criterias

• Patients présentant une ascite symptomatique ou un épanchement pleural
• Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Tumeur résécable à visée curative ou patient pour lequel une stratégie curative par intensification de la chimiothérapie est envisagée afin d'induire la résécabilité
• Chimiothérapie antérieure pour maladie métastatique
• Immunothérapie antérieure pour une maladie avancée/métastatique (sauf pour le bras 2A-2)
• mutation BRAF
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